DAPK1 protein ist möglicherweise eine viel versprechende neue therapeutische Ziel für die meisten aggressiven Brustkrebs

Obwohl traditionell verstanden zu induzieren Tod in der Krebs-Zellen, Forscher an Der University of Texas MD Anderson Cancer Center haben entdeckt, dass die DAPK1 protein ist eigentlich essentiell für das Wachstum im Brust-und anderen Krebsarten, die mit Mutationen im TP53-gen. Diese Entdeckung zeigt DAPK1 ist möglicherweise eine viel versprechende neue therapeutische Ziel für viele der aggressivsten Krebsarten.

Wie der name schon sagt, DAPK1 (death-associated protein kinase 1) hat auch studiert Rollen bei der Aktivierung der Signalwege stimulieren, die Apoptose, den programmierten Zelltod in Krebszellen. Aber die aktuellen Ergebnisse, veröffentlicht in Der Journal of Clinical Investigation, berichten, dass DAPK1 Funktionen viel anders Krebsarten, die mit Mutationen des TP53-Gens (tumor protein p53).

„Das ist ein wenig studiert kinase, die zuvor noch nicht konzentriert sich auf die für die Behandlung von Krebs,“ sagt Powel Brown, M. D., Ph. D., professor und Stuhl, Klinische Krebs-Prävention und senior-Autor. „Wir entdeckten ein yin-und-yang-Phänomen in Bezug auf die DAPK1-Funktion. In normalen Zellen dieses protein fungiert als eine Tod-Induktor, aber in der TP53-mutierten Zellen DAPK1 Handlungen einen wichtigen Treiber von Wachstum von Krebszellen.“

DAPK1 identifiziert wurde, während der Suche für neue therapeutische Ziele in aggressiven Brustkrebs, Brown erklärt. Brustkrebs sind Häufig klassifiziert nach dem Vorhandensein oder fehlen von drei rezeptor-Proteine: östrogen-rezeptor (ER), Progesteron-rezeptor (PR) und HER2.

Diese Tumoren fehlt ER (ER-negativen), das entspricht 30-40% aller Brustkrebsfälle sind in der Regel aggressiver und haben eine schlechtere Prognose, als ER-positiven Tumoren. Dazu gehören auch dreifach rezeptor-negativem Brustkrebs (TNBCs), die sind besonders böse. Leider gibt es nur wenige effektive Behandlungen für diese Tumoren.

Die Forscher fanden heraus, dass DAPK1 war signifikant erhöht in ER-negativen im Vergleich zu den ER-positiven Brustkrebs. Höhere Ebenen einer death-associated protein in diesem aggressiven Subtyp präsentiert ein Rätsel, aufgefordert, weitere Untersuchungen.

Obwohl DAPK1 Ebenen offenbar nicht direkt betroffen, indem ER höhere expression von DAPK1 korrelierte signifikant mit Mutationen in TP53, die reichlich vorhanden sind, in ER-negativen Brustkrebs. Dies galt vor allem in TNBCs, 80% oder mehr von denen harbor TP53-Mutationen.

DAPK1 selbst zu sein scheint ein Indikator für eine schlechte Prognose. Patienten mit hohen Stufen von DAPK1 hatten signifikant geringere überlebenszeiten im Vergleich zu denen mit niedrigen Konzentrationen von DAPK1, insbesondere bei Patienten mit TP53-Mutationen.

Durch Erschöpfung oder Hemmung von DAPK1 in Brustkrebs-Zelllinien und Maus-Modellen, haben die Forscher gelernt, dass die Zellen mit TP53-Mutationen erfordern DAPK1 für Ihr weiteres Wachstum. Sperrung DAPK1 signifikant unterdrückt das Wachstum im TP53-mutierten Zellen, hatte aber keinen Effekt bei Personen mit normalem TP53.

Die Forscher zeigten auch, dass diese Ergebnisse spiegelten sich in den Zellen von anderen Krebsarten, einschließlich Lungen -, Eierstock-und Bauchspeicheldrüsenkrebs, in denen Mutationen in TP53. Wie TP53 ist das am häufigsten mutierte gen in allen Krebs-Typen (>50%) und ist assoziiert mit einer schlechteren Prognose, DAPK1 möglicherweise ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für eine große Gruppe von aggressiven Tumoren.

„Dies ist wahrscheinlich der spannendste Befund“, sagt Braun. „Während eine neue Behandlung für triple-negativen Brustkrebs wäre ein großer Fortschritt, DAPK1-Inhibitoren haben das Potenzial, um verwendet werden zur Behandlung von vielen verschiedenen Krebsarten mit TP53-Mutationen, zu denen auch die tödlichsten Krebse ohne effektive Behandlungen.“

Dies ist der aktivste Bereich der Forschung in Browns Labor und er ist bestrebt, die Arbeit an der Entwicklung DAPK1 Inhibitoren als potentielle Therapien. Zusätzlich seinem Labor testet derzeit DAPK1 Hemmung in Kombination mit verschiedenen Arten von Chemotherapie, um zu bestimmen, wenn additive Vorteile erzielt werden können, mit anderen zielgerichteten Therapien.

In der Tat ist dies nicht das erste protein, Braun identifiziert hat, mit gegensätzlichen Rollen, die abhängig von TP53-Mutationen, die mit früheren Berichte offenbart ein ähnliches Verhalten durch die p38 kinase und die immun-signaling protein TLR4. Dies scheint ein Allgemeines Phänomen, das in Anspruch genommen werden kann für die medikamentöse Therapie, erklärt Braun, mit wenig Toxizität aufgrund der Abhängigkeit von TP53-Mutationen.

In der aktuellen Studie, die das Forscherteam klärte die Methode, durch die DAPK1 fördert Krebswachstum. Ihre Ergebnisse zeigten, dass DAPK1 stellt sich auf eine Reihe von wachstumsfördernden Proteinen, allgemein bekannt als der mTOR-Signalweg. Obwohl Sie vermuten, dass der Verlust des TP53-Aktivität verschiebt sich DAPK1 Aktivität gegenüber dem Wachstum-Förderung Weg, dieser Verordnung von DAPK1 von TP53 ist unklar und steht im Mittelpunkt der Laufenden Untersuchungen.

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