Die Forschung dringt tief in die Genomik des glioblastoma multiforme Fällen, um eine bessere Ziel-Krankheit

Wenn Der Krebs-Genom-Atlas startete seine Massiv gemeinsames Konzept für die Orgel-von-Orgel genomische Analyse von Krebsarten, die das Gehirn hatte sowohl den nutzen und die Herausforderung, gehen zuerst.

TCGA ganging bis auf das glioblastoma multiforme (GBM), der häufigsten und tödlichen Gehirn-Tumoren, mit mehr als 100 Wissenschaftler aus 14 Institutionen aufspüren der genomischen Anomalien, die Fahrt GBM.

Fünf Jahre später, älter und weiser, TCGA revisited Glioblastom, wodurch ein breiteres, tieferes Bild von der Treiber – und potentielle therapeutische targets – der Krankheit veröffentlicht im Okt. 10 Ausgabe von Cell.

„Die erste Arbeit im Jahr 2008 geprägt Glioblastom wichtige neue Wege und beleuchtete den Pfad für alle TCGA-Orgel Studien, die folgten“, sagte senior-Autor Lynda Chin, M. D., professor und Stuhl der Genomischen Medizin und wissenschaftlicher Leiter des Institut für Angewandte Krebs-Wissenschaft an Der University of Texas MD Anderson Cancer Center.

„Unsere neue Studie zeigt wesentliche Verbesserungen in der Technologie angewendet, um viele weitere tumor-Proben, um mehr vollständig zu charakterisieren die Landschaft von genomischen Veränderungen in Glioblastom“, sagte Chin, der auch co-senior-Autor der ersten Papier, während Sie war auf der Fakultät der Dana-Farber Cancer Institute in Boston.

„Informationen generiert, die von dieser unvoreingenommenen, datengetriebenen Analyse präsentiert neue Möglichkeiten zu entdecken, die genomics-basierte Biomarker, verstehen der krankheitsmechanismen und generieren neue Hypothesen zu entwickeln, die eine bessere, zielgerichtete Therapien,“ Chin gesagt.

Rund 23.000 neue Fälle von GBM sind vorhergesagt in den Vereinigten Staaten im Jahr 2013 und mehr als 14.000 Besucher erwartet, um zu sterben an der Krankheit. Die meisten Patienten sterben innerhalb von 15 Monaten nach der Diagnose.

Auch der reiche, detaillierte Daten zu pflegen, bessere Behandlung

Neue Informationen über genetische Mutationen, Deletionen und amplifikationen; der gen-expression und epigenetische regulation; strukturelle Veränderungen aufgrund von chromosomalen Veränderungen, Proteom-Effekte und die molekularen Netzwerke, die Fahrt GBM machen Sie einen tiefen, breiten dataset, untermauern die Forschung und klinische Fortschritte für die kommenden Jahre.

„Unser Hauptbeitrag ist diese enorme Ressource für den GBM-Forschung, die schon jetzt schwer unter Berufung auf den früheren TCGA-Studie“, sagte co-lead Autor Roeland Verhaak, Ph. D., assistant professor für Bioinformatik und Computational Biology an MD Anderson. „Was neue Therapien, die Leute kommen mit für GBM, bin ich sehr zuversichtlich, dass Ihre Entdeckung und Entwicklung wird in irgendeiner Weise davon profitiert haben reiche und detaillierte Daten eingestellt“, sagte er.

Die Zelle Papier beschreibt die Analyse von tumor-Proben und molekularen Daten von 599 Patienten in 17 Studienzentren. Detaillierte klinische Informationen, einschließlich der Behandlung und das überleben war für fast alle Fälle.

Neue anvisierbare Mutationen

Neben der Bestätigung signifikant mutierte Gene entdeckt, die früher, wie der tumor-Suppressoren TP53, PTEN und RB1 und das Onkogen PIK3CA, die Analyse identifiziert 61 neue mutierte Gene. Die häufigsten Mutationen traten in 1,7 bis 9 Prozent der Fälle.

Zwei von diesen, BRAF-und FGFR, vielleicht haben unmittelbare klinische Relevanz, Verhaak hingewiesen. MD Anderson neuro-Onkologen überprüfen, um zu sehen, wenn die Patienten haben diese Mutation. Medikamente sind verfügbar, um diese Variationen nun, Verhaak sagte. Die BRAF-Punkt-mutation in der GBM ist die gleiche, die Häufig bei Melanomen, die behandelt wird, indem eine neue Klasse von Medikamenten.

Mehr Drehungen und Wendungen der EGFR –

Die größere Datenmenge und einer verbesserten analytischen Algorithmus erlaubt größere Verfeinerung von gen-Amplifikation und Löschung von Informationen. Zum Beispiel gemeinsame Verstärkung Ereignisse wurden häufiger auftreten, als bisher bekannt, darunter die Amplifikation des epidermalen Wachstumsfaktor-rezeptor (EGFR) auf Chromosom 7.

EGFR ist sowohl verstärkt und mutiert Häufig in GBM; noch therapeutischen Bemühungen targeting EGFR bisher gescheitert. „Wir fanden EGFR wird häufiger geändert als wir schon dachten,“ Verhaak sagte.

Insgesamt ist das EGFR-gen mutiert ist, neu geordnet, verstärkt oder sonst verändert, in 57 Prozent der Tumoren. Erhöhte EGFR-protein-Ebene in GBM-Zellen korreliert mit der viele Mechanismen der EGFR-Veränderung, Verhaak sagte.

Eine Behandlung basierend auf EGFR-hat noch ein großes Potenzial, betonte er. Aber Strategien zur Ziel-EGFR benötigen, um die Wahrscheinlichkeit, dass unterschiedliche Veränderungen der EGFR vorhanden sein können in der gleichen tumor und beeinflussen die Wirkung von Medikamenten gezielt.

Brechen GBM in molekulare Subtypen

Verhaak und andere Forscher in den letzten Jahren begonnen haben, zu klassifizieren GBM-Tumoren durch die expression der gene. Vier dieser Untergruppen — Neuraltherapie, proneural, mesenchymalen und Klassik, wurden weiter charakterisiert, indem die DNA-methylierungsmuster, Signalweg-Aktivität und durch klinische Maßnahmen wie überleben und ansprechen auf die Behandlung. Methylierung eines Gens ausgeschaltet.

Das Verständnis der Untergruppen etablieren konnten, Biomarker zu führen Behandlung und neue therapeutische Angriffspunkte zu identifizieren.

Das team fand zum Beispiel, dass der überlebensvorteil der proneural-Subtyp abhängig, eine bestimmte DNA-methylierungs-Muster, bekannt als G-CIMP und, dass die DNA-Methylierung des MGMT-Gens dienen als biomarker für Therapieerfolg bei der klassischen Subtyp.

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