Erkenntnisse aus der Forschung führen könnte neuen Ansatz für Alzheimer-Prävention

Die Ergebnisse Zeigen Neuen Ansatz in der Alzheimer-Prävention und-Therapie

Überrascht Erkenntnisse, die Wissenschaftler am Scripps Research Institute (TSRI) haben entdeckt, dass ein protein mit einer Neigung zu bilden schädliche Aggregate in den Körper, wenn in der Leber hergestellt schützt gegen Alzheimer Aggregate, wenn es im Gehirn produziert wird. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Medikamente, die stärken das protein-Produktion spezifisch in Neuronen könnte eines Tages helfen, abzuwehren Alzheimer-Krankheit.

„Dieses Ergebnis war völlig unerwartet, als wir anfingen, diese Forschung“, sagte TSRI Professor Joel N. Buxbaum, MD. „Aber jetzt erkennen wir, dass es darauf hindeuten könnte einen neuen Ansatz zur Alzheimer-Prävention und-Therapie.“

Buxbaum und die Mitglieder seiner Labor-berichten über Ihre neuesten Befund in der 21. Mai 2014 Ausgabe des Journal of Neuroscience.

Erste Hinweise

Die Studie konzentriert sich auf transthyretin (TTR), ein protein, das bekannt ist, um die Funktion als transporter, Transport der Schilddrüsenhormone Thyroxin und vitamin A durch den Blutstrom und zerebrospinalflüssigkeit. Um diese Arbeit zu tun, es muss zusammen kommen in einem vier-Untereinheit Struktur namens ein tetramer. Bestimmte Faktoren wie Alter und TTR-gen-Mutationen können diese tetrameren neigen, auseinander zu fallen, und misfold in harten Aggregate genannt amyloids. TTR-amyloids reichern sich in der Herz -, Nieren -, peripheren Nerven und anderen Geweben und verursachen lebensverkürzende Krankheiten, einschließlich familiäre amyloid-Polyneuropathie und senile systemische (Herz -) Amyloidose.

Ab Mitte der 1990er Jahre, jedoch, Berichte aus verschiedenen Labors angedeutet, dass TTR in das Gehirn schützen könnte gegen andere amyloids, insbesondere die Alzheimer-assoziierte protein beta-amyloid. In Reagenzglas-Experimenten, TTR schien in der Lage zu schnappen der amyloid-beta und verhindert es die Aggregation. In transgenen „Alzheimer-Mäusen“, die überproduktion der amyloid-beta -, TTR-expression war erhöht in den betroffenen Hirngewebe, im Vergleich zu Kontroll-Mäusen, wie man erwarten würde von einer schützenden Reaktion.

„Ich habe nicht wirklich glauben, dass diese Berichte an der Zeit,“ Buxbaum sagte.

Aber er wurde auf TTR-amyloidoses und hatte die notwendigen Werkzeuge, um das Problem zu untersuchen und genetisch. Er und seine Kollegen an TSRI haben diese Experimente, und gefunden, zu Ihrer überraschung, dass overproducing TTR in „Alzheimer-Mäuse“ in der Tat schützen die Tiere: es reduziert Ihre Gedächtnis-Defizite als auch die Ansammlungen von amyloid-beta-Aggregate im Gehirn. Seit dieser Studie von 2008, Buxbaum und Kollegen gegangen, zu veröffentlichen, weitere Experimente zur Untersuchung des Mechanismus des Schutzes, einschließlich der zwei im letzten Jahr, in Zusammenarbeit mit dem Wright und Kelly Labors an TSRI und Roberta Cascella in Florenz, das zeigte, wie die TTR-tetrameren Bindung an beta-amyloid und hemmen die letzteren bilden die mehr schädliche Arten von Aggregat.

Kontext Ist Alles

In der neuesten Studie, Buxbaum und sein team, darunter lead-Autoren Xin Wang und Francesca Cattaneo, in der Zeit als postdoctoral fellows in der Buxbaum-Labor, fand ein weiteres der wichtigsten Beweismittel für die TTR – schützende Rolle.

TTR ist bekannt, produziert werden hauptsächlich in der Leber und in den teilen des Gehirns, wo die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit hergestellt wird. Vorherige Studien in der Buxbaum-Gruppe Beweise gefunden, dass TTR kann auch hergestellt werden in Neuronen, wenn auch auf niedrigem Niveau. Dennoch, es blieb unklar, wie der TTR-Produktion in Neuronen oder anderen Zellen, erhöht würde, in Reaktion auf beta-amyloid-Akkumulation.

Um zu beginnen, das team analysiert, ein segment von DNA, in der Nähe des TTR-Gens, genannt der Promotor-region, wo im Prinzip spezielle DNA-bindende Proteine, sogenannte Transkriptionsfaktoren erhöhen könnte TTR-gen-Aktivität. Die Analyse vorgeschlagen, dass Hitze-Schock-Faktor 1 (HSF1), bekannt als ein master-switch für ein breites schützende Reaktion gegen bestimmte Arten von zellulärem stress, binden konnte, um die TTR-gen – Promotor.

Weitere Experimente zeigten, dass HSF1 tatsächlich Bindung an diese region und die zwei bekannten Stimulatoren der HSF1—und Wärme eine Substanz namens celastrol—Erhöhung auch HSF1-Bindung an den TTR-Promotor, zusätzlich zur Steigerung von TTR-Produktion. Bemerkenswert ist, dass, obwohl die Forscher fanden heraus, dass HSF1 die Anwahl von TTR-Produktion schien treten nur in der neuronalen-Typ-Zellen, nicht in der Leber Zellen, wo die meisten TTR produziert wird.

In der Tat, die Forscher fanden, dass in Leberzellen die HSF1 Antwort irgendwie brachte einen bescheidenen Rückgang der TTR-Produktion. Das Ergebnis mag rätselhaft, aber es ist im Einklang mit der Idee, dass in der Leber-Zelle TTR, das hergestellt wird, bei 15 bis 20 mal die Ebenen der neuronalen TTR, ist eher gefährlich als schützend.

Mit Hilfe der Gentechnik zu zwingen die Zellen zur überproduktion HSF1, die Forscher sah wieder Sprünge im TTR-gen-Aktivität und der protein-Produktion, aber nur in neuronalen Zellen. In der Leber Zellen TTR-Aktivität stieg bei HSF1 wurde blockiert, was darauf hindeutet, dass HSF1 normalerweise hilft, einen Deckel auf die Leber TTR-Produktion.

„Es ist mehr und mehr klar, in Biologie, die das gleiche Molekül kann sehr verschiedene Dinge in verschiedenen Kontexten,“ Buxbaum sagte.

Zur Unterstreichung der Relevanz für Alzheimer, sein team untersuchten Neuronen aus dem hippocampus, einer Gehirnregion, in der gewöhnlichen Labor-Mäusen und in amyloid-beta-overproducing Alzheimer-Mäuse. Wieder im Einklang mit dem Konzept des TTR als Schutz in Neuronen, die Sie fanden, dass die Häufigkeit von HSF1-Bindung an das TTR-gen-Promotor, und die Zahl der daraus resultierenden TTR-gen-Transkripte wurden sowohl verdoppelte sich in den Alzheimer-Mäusen im Vergleich zu den gewöhnlichen Labor-Mäuse.

Buxbaum und seine Kollegen planen weitere Untersuchungen über diese scheinbare TTR-vermittelten stressantwort in Neuronen zu bestimmen, unter anderem, genau wie die Alzheimer-assoziierten beta-amyloid-Schalter auf. Aber Sie haben bereits begonnen zu denken über die Entwicklung von kleinen Molekül-Verbindung, geeignet für die Lieferung in einer Pille ist, dass zumindest bescheiden steigert HSF1-Aktivität und/oder TTR-Produktion in Neuronen—und damit möglicherweise verhindern oder zu verzögern Alzheimer-Demenz.

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