Form der Epigenetik spielt möglicherweise Rolle in der pulmonalen arteriellen Hypertonie: Forscher

Eine seltene, aber tödliche Krankheit der Blutgefäße in der Lunge verursacht werden können, zum Teil durch eine Inaktivierung von Genen, eher als genetische mutation, die neue Forschungsergebnisse zu berichten.

Die pulmonale arterielle Hypertonie, ein Syndrom, gekennzeichnet durch die allmähliche Verstopfung der Blutgefäße in der Lunge, wurde im Zusammenhang mit genetischen Ursachen in einem kleinen Prozentsatz der Patienten. Aber Universität von Chicago haben Forscher nun herausgefunden, dass eine form der Epigenetik – die änderung der gen-expression, die Ursache der Krankheit in einem Tier-Modell und könnte dazu beitragen, die Krankheit in Menschen.

Veröffentlicht im American Heart Association journal Zirkulation, die Suche öffnet sich ein vielversprechender Weg für die Erforschung der Ursprünge von vaskulären Erkrankungen.

„Dies führt zu einem neuen Konzept: DNA-Methylierung, eine form der Epigenetik, spielt möglicherweise eine Rolle bei der pulmonalen arteriellen Hypertonie,“ sagte Jalees Rehman, MD, Assistant Professor der Medizin und ein Autor des Papiers. „Wir denken, dies wird ein großer Teil der Herz-Kreislauf-Forschung im nächsten Jahrzehnt zu kommen.“

Der pulmonalen arteriellen Hypertonie oder PAH, hat ein 15-Prozent-Mortalitätsrate nach einem Jahr nach der Diagnose und bewirkt, dass Zehntausende von US-Hospitalisierungen jedes Jahr. Die Krankheit ist bekannt, in Familien zu laufen und verfolgt worden ist, um eine mutation im BMPR2-gen, aber nur 1 in 4 Personen mit diesem mutation entwickeln PAH.

So ein team von Forschern, von Stephen Archer, MD, Professor der Medizin und Leiter der Abteilung von Kardiologie an der University of Chicago Medical Center, sah für andere vererbbare Ursachen der PAH. Die Jagd führte Sie zu einem gen kodiert, dass eine wichtige Mitochondrien-protein, das sogenannte Superoxid-dismutase 2 (SOD2). SOD2 ist ausgedrückt in den unteren Ebenen in den Lungen von PAH-Patienten, aber das gen selbst wird nicht verändert.

Experimente, die in fawn-hooded Ratten, eine Rasse, die sich spontan entwickelt PAH, festgestellt, dass die SOD2-gen ist hypermethylated, eine epigenetische Modifikation, die Stille der gen-expression.

„Bild, das Lesen der DNA (gen-Transkription), als das öffnen eines Reißverschlusses. Transkriptionsfaktoren müssen laufen auf diesem DNA-Reißverschluss zu ermöglichen, um die DNA zu öffnen, so das gen abgelesen werden können. Methylierung blockiert dies Lesen, viel wie ein Faden stecken in den Reißverschluss verhindert Ihre öffnung. Dieser Weg, durch schweigen eine ganz normale gen“ Archer sagte.

Mit einem inhibitor der Zelle methylating Enzyme, Archer ‚ s team war in der Lage zu reduzieren SOD2-Methylierung und Erhöhung der gen – expression in fawn-hooded Ratten. Die Behandlung der Ratten mit einer SOD2 analog auch Umgekehrt die PAK-artige Symptome der Ratten, Ihre Befähigung zur Ausübung auf einem Laufband – der gleiche test verwendet, bei Patienten mit dieser Krankheit.

„Das ist ein spannender Aspekt der Epigenetik,“ sagte Archer. „Im Gegensatz zu einer mutation, die möglicherweise schwierig sein, zu beheben, wenn ein gen zum schweigen gebracht, die durch Methylierung und Sie wollte es wieder einschalten es gibt Medikamente, die das tun, und Sie könnten in der Lage sein, um Sie wieder zu benutzen.“

Andere vielversprechende therapeutische Implikationen stammen aus crossover zwischen PAH und Krebs. Die SOD2 protein ist involviert in oxidativen stress, der die Natürliche Reaktion von Zellen auf reaktiver Sauerstoff-Spezies. Wenn das gen herunterreguliert, die Zellen resistent gegen den programmierten Zelltod, der Apoptose und wachsen unvermindert an, ähnlich was ist zu sehen in Krebs. In der Tat, eine Forschungsgruppe an der Universität von Iowa vor kurzem veröffentlichte Daten unterstützen eine Rolle für die epigenetische SOD2-silencing in der tumor-Wachstum, sagte Archer.

„Es macht Sie denken, dass Krankheiten, die überschüssiges Zellproliferation kann die eine gemeinsamkeit aufweisen, die größer ist als Spezialgebiet der Kardiologie oder Pneumologie oder Onkologie,“ sagte Archer. „Ich denke, es gibt eine Menge von Interesse in den nächsten Jahren in der Krebs-Medikamente angewendet werden, Gefäßerkrankungen, Kreislauf-Medikamente angewendet werden, um bösartige Erkrankungen.“

Zusätzliche Studien werden erforderlich sein, um festzustellen, ob geringeren SOD2-levels bei PAH-Patienten sind aufgrund des gleichen Mechanismus der epigenetischen Inaktivierung beobachtet bei Ratten, sagte Archer. Wenn das gen ist in der Tat hypermethylated in den Menschen, dass der Mechanismus möglicherweise ein vielversprechendes therapeutisches Ziel, um umzukehren oder zu begrenzen Krankheit bei PAH-Patienten, besonders als einige demethylating Drogen sind schon für Blut-Erkrankungen.

Ebenso der Nachweis der Methylierung wäre sehr wertvoll für die Diagnostik, sodass die epigenetische Bildschirme erlauben würde, dass ärzte zu schnell beurteilen eine person, die Anfälligkeit für PAH. Die Forscher untersuchen auch die Möglichkeit, dass andere Gefäßerkrankungen, wie Atherosklerose und koronarer Herzkrankheit haben epigenetische Ursprung als auch.

„Was wäre eine sehr interessante Frage ist, ob das gleiche passiert in anderen Blutgefäßen, wo die glatten Muskelzellen auch die Krankheit verursachen,“ Rehman sagte. „Wir hoffen, dass in anderen vaskulären Erkrankungen finden wir ähnliche epigenetische Modifikatoren. Es ist wirklich eine konzeptionelle Neuerung in der vaskulären Forschung.“

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