Forscher entdecken molekularen Schalter, ATF2 ‚ s, zwei Funktionen


Studie identifiziert die protein-kinase C-epsilon als ein molekularer Schalter, der bestimmt, tumor-fördernde oder -unterdrückende Aktivität in den Hautzellen

Das National Cancer Institute (NCI) schätzt, dass so viele wie ein in 51 Männer und Frauen diagnostiziert werden mit Melanomen-das tödlichste Formular von Hautkrebs-auf einem gewissen Punkt in Ihrem Leben. Ein Forschungs-team unter der Leitung von Ze ‚ EV Ronai, Ph. D. an der Sanford-Burnham Medical Research Institute (Sanford-Burnham) arbeitet, um zu enträtseln die molekularen Mechanismen, die der Entstehung und progression dieser Krankheit in der Hoffnung, die Verbesserung der Prävention und Behandlung von Strategien. Um dies zu tun, Ronai Labor wurde das Studium für ein protein namens Activating Transcription Factor 2 (ATF2), die im Zusammenhang mit einer schlechten Prognose beim Melanom. ATF2 ist ein zwei-faced-proteins in Melanom-Zellen, die onkogenen oder Krebs-zu verursachen, während in den nicht-bösartigen Formen von Hautkrebs, wirkt es als Tumorsuppressor. In einem Papier veröffentlicht am 3. Februar in der Zeitschrift Cell, dem team identifizieren einen molekularen Schalter, ATF2 ‚ s, zwei Funktionen. Dieser Schalter wird gesteuert von protein-kinase Ce (PKCe), die deaktiviert ATF2-tumor-unterdrückende Aktivitäten und sensibilisiert Zellen zur Chemotherapie; stattdessen ATF2-tumor-promoting activity erweitert. Das team fand auch, dass hohe Niveaus von PKCe in Melanom-assoziiert mit schlechter Prognose.

„PKCe ist der Täter hinter Melanom „onkogenen sucht“, sagte Ronai, stellvertretender Direktor der Sanford-Burnham ‚ s NCI-designated Cancer Center und leitender Autor der Studie. „ATF2 ist in der Regel ein ‚guter Kerl.‘ Aber wenn es zu viel PKCe-wie im malignen Melanom-ATF2 wird zu einem Onkogen, die Förderung tumor-Entwicklung.“

In dieser Studie, Ronai und führen Autor Eric Lau, Ph. D., ein Postdoc-Forscher in seinem Labor, gefunden, dass PKCe die bösartige macht ist in seiner Fähigkeit, direkten ATF2 den Standort und die Aktivität innerhalb einer Zelle. In einer normalen Zelle, PKCe ändert ATF2, halten es in den Zellkern, wo es schaltet Gene an und aus und hilft bei der Reparatur beschädigter DNA. Wenn die Zelle Erfahrungen Exposition zu Toxizität oder Belastung (Strahlung, zum Beispiel), PKCe Rücken und ATF2 in der Lage ist, sich zu bewegen aus dem Kern und in die Mitochondrien, das Teil der Zelle, die Energie erzeugt und hilft bei der Kontrolle des zellulären Lebens und des Todes. Wenn er dort ankommt, ATF2 hilft, um die Zelle auf den Tod natürlich-für safeguard Zellen verwenden, um zu verhindern, dass Fehler, die oft machen Sie bösartig.

PKCe-Stufen sind ungewöhnlich hoch, in Melanomen, und mehr PKCe bedeutet mehr ATF2 stecken in den Zellkern, wo es kann nicht helfen, die Zellen zu sterben. Stattdessen in den Zellkern, ATF2 fördert zelluläre überleben und trägt somit zur tumor-Entwicklung.

„Wir haben festgestellt, dass Melanom-Patienten mit hoher PKCe-levels in primären Tumoren waren häufiger zu erleben kürzere überlebenszeiten“, sagte Lau. „Dieses Ergebnis ist konsistent mit früheren Analysen von menschlichen Melanom-Tumoren zeigte, dass ein ähnlicher Zusammenhang zwischen einer erhöhten nuklearen ATF2 und schlechten klinischen Ergebnis.“

Die Ronai-Labor, in Zusammenarbeit mit dem Sanford-Burnham ’s Conrad Prebys Zentrum für Chemische Genomik, ist derzeit auf der Suche nach kleinen Molekülen, die helfen, lassen Sie ATF2 von PKCe Griff, damit die Wiederaufnahme ATF2′ s-Fähigkeit, die den Zelltod fördern, wenn nötig. Da ein solcher Ansatz effektiv zu töten Melanom-Zellen, ist zu erwarten, bieten neue Therapieoptionen für das Melanom, und möglicherweise andere Tumoren mit hohem PKCe-Stufen.

„Diese Arbeit hat klar Potenzial für übersetzung vom einfachen Labor Entdeckung einer Melanom-Therapie,“ sagte Michael Jackson, Ph. D., Vizepräsident der Drogen-Entdeckung und Entwicklung bei Sanford-Burnham. „Wir sind aufgeregt, um zu beginnen, screening-Verfahren zur Identifizierung einer neuen Klasse von Medikamenten zur Behandlung von Krebs.“

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