Forscher entdecken verbindungen, die zeigen, Versprechen als neuartige Behandlungen für AIDS

Während des Studiums ein HIV-protein, spielt eine wesentliche Rolle in der AIDS-progression, Forscher an der University of Pittsburgh School of Medicine haben entdeckt verbindungen, die zeigen, Versprechen als neuartige Behandlungen für die Krankheit.

HIV-Droge-Entdeckung-Bemühungen mit wenig Erfolg bei der Suche nach verbindungen, die die Interaktion mit einer wichtigen HIV-Virulenz-Faktor, Nef genannt, weil es fehlt die biochemische Aktivität, die direkt messbar sind, erläutert Thomas E. Smithgall, Ph. D., William S. McEllroy Professor und Stuhl, Abteilung von Mikrobiologie und Molekulare Genetik, und senior-Autor des Papiers, das wurde Letzte Woche veröffentlicht in der frühen online-version der ACS Chemical Biology.

Zu das problem umgehen, Dr. Smithgall team entwickelt ein assay zur Messung der Nef-Funktion, die indirekt durch die Kopplung zu einem anderen protein, genannt Hck, die Nef aktiviert in HIV-infizierten Zellen. Da Hck-Aktivität kann einfach gemessen werden, die Ermittler waren in der Lage, es zu benutzen als ein reporter für Nef-Aktivität in einem automatisierten Hochdurchsatz-screening-Prozess. In Zusammenarbeit mit der Universität des Pittsburgh-Drogen-Discovery Institute, die Sie durchleuchtet eine Bibliothek von 10 000 Chemische verbindungen, die gegen die Proteine gekoppelt um zu sehen, welche beeinflusst Nef-induzierte Aktivierung von Hck.

Nach weiteren Tests, bestätigten Sie, dass die drei verbindungen hemmten die Aktivität des Nef-Hck-Komplex und, was wichtiger ist, alle von Ihnen mischte sich auch mit HIV-Replikation. Eine Verbindung war so effektiv, dass es unterdrückt die HIV-Replikation nicht nachweisbare Mengen in der Zelle-Kultur-Experimente.

„So nun haben wir die Möglichkeit, schnell und effizient screen für Inhibitoren von Nef-Signal durch Hck,“ Dr. Smithgall sagte. „Aber die überraschung war, dass einige dieser Inhibitoren zeigten auch starke antivirale Aktivität in Zellkultur-Modellen.“

Es gibt Hinweise, dass Menschen mit HIV infiziert-Varianten, die Mutationen in das Nef-gen wesentlich länger dauern, um Symptome von Krankheiten auftreten oder AIDS, sagte er. In Tiermodellen, die die Produktion von Nef aus das virus oder seine Interaktion mit dem Hck auch verzögert oder verhindert die Symptome der Krankheit. Die nächste Herausforderung für die Forscher wird sein, festzustellen, ob diese verbindungen auch stören das Fortschreiten der AIDS-ähnliche Erkrankung in Tiermodellen durch die Blockierung der Nef-Funktion.

„Die meisten aktuellen Therapien für die HIV-Infektion Medikamente, die stören die Funktion der viralen Enzyme wie reverse Transkriptase oder mit der Interaktion des virus und der Wirtszelle,“ Dr. Smithgall sagte. „Targeting Nef repräsentiert einen völlig neuen Ansatz, der nützlich sein könnte, um sich mit Themen wie Arzneimittel-resistenten HIV-Stämme, und verlangsamen die progression zu AIDS.“

Er fügte hinzu, dass Nef ist nur eine von mehreren so genannten „akzessorische Proteine“ codiert HIV die wichtige Virulenzfaktoren bei AIDS. Hemmende verbindungen gegen einige der anderen offenbart werden konnten, mit einer ähnlichen protein gekoppelt Ansatz für high-throughput-screening.

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