Forscher finden Schwachstelle in einigen Antibiotika-resistenten Bakterien

Mithilfe einer komplexen Modellierung-Programm, das hilft bei der Analyse der physikalischen Dynamik der großen, strukturell komplexe Proteinmoleküle, ein Forschungs-team hat Fortschritte bei der Suche nach einem Schwachpunkt in der Architektur eine Gruppe von Enzymen, die essentiell sind, um Antibiotika-Resistenz in eine Reihe von Bakterien.

In einem Artikel, veröffentlicht in „PLOS ONE“, University of North Carolina at Charlotte senior Biologie major Jenna R. Brown und Ihrer Fakultät mentor, UNC Charlotte, professor für Bioinformatik und Genomik Dennis R. Livesay, eine Analyse der vier derzeit bekannten protein-Strukturen der C-Klasse-beta-lactamase-Enzyme, molekulare Maschinen, die entwickelt haben, um die Bakterien zu demontieren einer Vielzahl von Antibiotika-Moleküle, einschließlich der Dritten generation der Cephalosporine.

Die Forscher finden, dass alle vier Moleküle sind bemerkenswert ähnlich, mit einem starren protein-Aufbau, aber mit drei „flexible“ strukturelle Elemente auf der aktiven Seite – der Teil des Enzyms, das wirkt auf das Antibiotikum. Die Analyse zeigt, dass die flexiblen Strukturen sind „kooperativ korreliert“ in Ihre Bewegungen – die Bewegungen der molekularen Segmente sind miteinander verknüpft und die Verbindung ist ähnlich in allen vier Molekülen analysiert.

Die Forscher sagen, dass die ungewöhnliche enge ähnlichkeit der dynamischen Eigenschaften – die Art und Weise, die gekoppelte Dynamik innerhalb der active site loops “ ist erhalten geblieben, die durch den evolutionären Prozess in vier verschiedene bakterielle Gruppen – und die Tatsache, dass die konservierten korreliert Flexibilität, was auf der aktiven Seite bedeutet, dass dieses bestimmte strukturelle Funktion ist entscheidend, um die erweiterte antibakterielle Eigenschaften.

„Aus einer evolutionären Perspektive, das ist wirklich cool“, sagte Livesay. „Hier ist ein protein, das eine sehr Intensive Reihe von evolutionäre Druck auf, so dass diese Kupplungen kritisch und so dass Sie nicht zu variieren. Wir haben nie gesehen, dass vor. In der Regel sind diese Kupplungen sind Recht variabel, auch wenn Sie sonst sind eng Verwandte Enzyme.“

„Klar dieses Ergebnis ist wichtig, weil es auf die aktive Seite, denn es ist evolutionär konserviert, und weil wir nie gesehen haben, dieser Grad der Erhaltung in jedem anderen system vor,“ Livesay hingewiesen.

Die Analyse wurde mit Hilfe der Distance-Constraint-Modell (DCM), ein protein-Analyse-Programm, entwickelt von Livesay und UNC Charlotte Biophysiker Donald Jacobs, ermöglicht relativ detaillierte, aber auch relativ schlanke Vergleich der Eigenschaften und Verhalten von komplexen protein-Strukturen, basierend auf deren Sequenz der Aminosäuren.

Die DCM ist eine effiziente, aber genaue strukturelle Analyse können die Forscher komplexe strukturelle Vergleiche zwischen vielen unterschiedlichen (aber Verwandte) protein-Molekülen in realistischen computing Zeitskalen, die würden nicht mehr zugegriffen werden, die mit herkömmlichen Methoden. Das DCM ermöglicht es Forschern, schnell und genau die spezifischen Unterschiede in den dynamischen Eigenschaften zwischen den Strukturen, wie unterschiedliche Mengen an Steifigkeit/Flexibilität in bestimmten teilen des proteins, die komplexe Struktur.

In einer früheren Studie mit der DCM zu analysieren, eine Verwandte Klasse von beta-lactamase-Enzyme, Livesay und Jacobs gefunden evolutionären Veränderungen in der Struktur des Enzyms hatte keinen Bezug zu den spezifischen Antibiotika das Enzym wurde wirksam bei der Demontage. Die Forscher aber fanden heraus, dass die gesamte Struktur dieser Klasse, die Ein beta-lactamase-Enzyme war ungewöhnlich steif.

Die Allgemeine Stabilität des beta-lactamase-protein, die Autoren einer früheren Studie vermutet, erlaubte änderungen in den Komponenten des active-site zu entwickeln, die leicht und schnell, weil die meisten änderungen würde es nicht stören je mehr die Allgemeinen Eigenschaften des proteins. Beta-lactamase-die Fähigkeit, sich fast endlos weiterentwickeln, die Struktur der aktiven Stelle, ohne die anderen Folgen vielleicht accounts für die beta-lactamase-die Fähigkeit, schnell zu entwickeln in Reaktion auf neue Antibiotika.

Die frühere Feststellung war entmutigend für Medizin, weil es bedeutete, dass es wahrscheinlich nur wenige (wenn überhaupt) Möglichkeiten zum deaktivieren von Klasse-A-Enzyme durch die Bindung von kleinen Molekülen an die Proteine und verändert Ihre enzymatische Aktivität durch allosterische Effekte – die aktive Seite war scheinbar unberührt durch änderungen in anderen teilen der protein-Struktur. Jedoch, den aktuellen Befund in Bezug auf die verlinkten, flexible strukturelle Komponenten von Klasse-C-beta-laktamasen werden kann, eine ganz andere Geschichte.

„Wir haben starke Beweise, die aus unserer Vergangenheit Forschung, die allostery – dynamische verbindungen zwischen verschiedenen strukturellen Komponenten in einem großen Molekül ist sehr empfindlich auf die Störung,“ Livesay hingewiesen. „Und wir haben hier gesehen, dass diese gekoppelten Elemente in Klasse C aktive Websites sind hoch konserviert von der evolution, wahrscheinlich für einen guten Grund, Bezug zur Funktion. Wenn Sie in der Lage waren, zu stören, dass die Kupplung, gibt es eine gute Wahrscheinlichkeit, dass Sie würde haben eine schöne therapeutische Wirkung.“

Während seinem Labor nicht tun, drug discovery, Livesay, sagt der Suche nach Punkte, wo Labore, die solche Untersuchungen sollten zu schauen.

„Von einem therapeutischen Gesichtspunkt, kann man sich vorstellen, dass, wenn Sie schaffen könnte, ein kleines Molekül, gebunden an die aktive site irgendwo anders, es könnte zu entkoppeln active site loop-Dynamik, und Sie unbrauchbar machen würde etwas entscheidendes Enzym,“ sagte er.

Theoretisch, indem so ein Molekül Antibiotika, die C-Klasse-beta-laktamasen in der Regel deaktivieren Sie effektiv wieder gegen Medikament resistente Bakterien, Livesay spekuliert.

Livesay lab setzt seine Arbeit an der Analyse von anderen Klassen von beta-lactamase, in der Hoffnung, dass das Verständnis der komplexen strukturellen Dynamik des Enzyms zeigt das funktionale Grenzen und seine Schwächen. Um ein berühmtes Zitat von Theodosius Dobzhansky im Hinblick auf die evolution, Livesay, bemerkte: „Nichts in der Biologie macht Sinn, außer im Licht der Biophysik.“

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