Gezielte Löschung von wichtigen VEGF-Gens in Mäusen induziert den Verlust der Sehkraft

Millionen von Menschen mit „feuchten“ Makula-degeneration vorgeschrieben sind eine Klasse von Medikamenten bekannt als anti-VEGF-Medikamente. Aber jetzt Wissenschaftler am Scripps Research Institute (TSRI) haben gefunden, dass eine drastische Reduktion der VEGF-Aktivität kann mehr Schaden als gutes tun.

In der neuen Studie, die Forscher gelöscht, das gen für das Blut-Gefäß-Wachstumsfaktor VEGF, die seit Verwicklung in die Stimulierung abnorme Wachstum von Blutgefäßen in einer Reihe von Krebserkrankungen und Erkrankungen des Auges, von Zellen in der Netzhaut von Erwachsenen Mäusen. Die Ergebnisse zeigten, dass ohne VEGF eine große Teilmenge von lichtempfindlichen Zellen verloren Ihre Haupt-Blutversorgung-und heruntergefahren werden, was zu schweren Sehverlust.

„Es ist klar, dass VEGF eine entscheidende Funktion bei der Aufrechterhaltung der Gesundheit der Netzhaut, und wir müssen bewahren, kritische Funktion, wenn wir die Behandlung von VEGF-bedingten Bedingungen,“ sagte TSRI Professor Martin Friedlander, MD, PhD, senior-Autor der neuen Studie, die in der Ausgabe November 2012 des “ Journal of Clinical Investigation.

Grosses Ziel für den Medikamenten-Entwicklern

VEGF (vascular endothelial growth factor) ist seit langem ein wichtiges Ziel für Medikamenten-Entwickler. Tumore werden oft überproduktion von VEGF zur Stimulierung der lokalen Wachstum von Blutgefäßen und somit halten Sie Ihre sich schnell teilenden Zellen gut mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt. Low-Sauerstoff-Verhältnissen in den Augen von älteren Menschen oder Diabetikern kann auch auslösen, die überproduktion von VEGF, was eine vision, zerstören blühen abnorme, undichte retinalen Blutgefäße.

Mehrere anti-VEGF-Medikamenten (z.B. Lucentis- (ranibizumab), Macugen (pegaptanib), Eylea- (aflibercept) und Avastin (bevacizumab)) bereits im Einsatz sind, und Dutzende mehr sind in klinischen Studien gegen Krebs-und Allgemeine Auge Erkrankungen wie der feuchten Makuladegeneration.

Bislang ist jedoch noch nicht umfangreiche Studien über die Auswirkungen von Drogen auf die normale Rolle von VEGF, in Teil, weil es schwer zu generieren Erwachsene Tiere, die nicht die VEGF-Gens. Wenn das gen entfernt wurde, aus den Embryonen von Mäusen, die in einem standard – „Knock-out“ – experiment die Mäuse, das scheitern, um sich normal zu entwickeln, und sterben vor der Geburt.

Neue Erkenntnisse

In der neuen Studie, Friedlander Labor Postdoc-fellows, Toshihide Kurihara, MD, PhD, und Peter D. Westenskow, PhD, fand einen Weg, um löschen Sie die wichtigsten VEGF-Gens von Mäusen, die nach den Tieren gewachsen war, bis zum Erwachsenenalter. Um zu bestimmen, VEGF Rolle in der Netzhaut, Sie beschränkt das gen die Löschung der Tiere retinale pigment-Epithelzellen, die nähren und reparieren die Netzhaut und sind eine große Retina-Quelle von VEGF. Das Ergebnis deutet darauf hin, dass VEGF hat eine wichtige Funktion in der adulten retina.

„Nur drei Tage, nachdem wir niedergeschlagen gen, beobachteten wir die komplette Verschlechterung der choriocapillaris, eine Schicht von Kapillaren, ist ein wichtiger Lieferant von Nährstoffen, um die äußere Netzhaut, die Lage der Stäbchen und Zapfen Photorezeptoren“, sagte Kurihara.

In der Nähe-Licht-Sensor-Kegel-Zellen, die darauf spezialisiert sind für die Erkennung von Farbe und feinen Details in Bildern, die auch schnell Ihre Funktion verloren, wodurch ausgeprägten Sehverlust in den Mäusen. Sieben Monate nach dem knockdown des VEGF-Gens, der Netzhaut und Verlust des Sehvermögens waren noch erkennbar. „Die Verschlechterung scheint unumkehrbar, wenn VEGF ist nicht präsentieren“, sagte Westenskow.

Rod Zellen, die Unterstützung der low-light-und peripheren vision, die nicht betroffen waren von dem VEGF-gen die Löschung. Die Forscher beachten Sie, dass die Kegel-Zellen kann mehr sein anfällig, weil Sie ungewöhnlich aktiv den Stoffwechsel und kann nicht widerstehen konnten, eine signifikante Abnahme der Blutversorgung. Kegel-Zellen tragen Rezeptoren für VEGF-Moleküle und kann somit benötigen eine direkte VEGF-stimulation um gesund zu bleiben. In jedem Fall, auch wenn nur zapfenzellen starb und rod Zellen wurden verschont, die ein patient erfahren würden, schwere Verlust der Sehkraft. „Würden Sie Sie besiegen Ihren Zweck, wenn Sie getrocknet, bis die abnorme Wachstum von Blutgefäßen, aber zur gleichen Zeit getötet, aus der Kegel-Zellen,“ sagte Friedlander.

Wege für die Zukünftige Forschung

Ob solche Nebenwirkungen sind, passiert mit den bestehenden anti-VEGF-Behandlungen, ist unklar. Während diese Bewertungen sind möglich, aber Sie wurden als zu teuer und invasiv.

Friedlander, jedoch nun glaubt, dass solche Studien notwendig sind, und Pläne zur Durchführung dieser assessments im Auge-Störung der Patienten-in der Regel erhalten direkten Injektionen von anti-VEGF-Medikamente an Ihren Augen-um festzustellen, ob die Medikamente verursachen diese Nebenwirkungen. Er stellt fest, dass die Auswertungen können insbesondere dann notwendig, für eine neue Klasse von anti-VEGF-Medikamente vor kurzem genehmigt für Gebrauch in der Behandlung der altersbedingten Makula-degeneration-die Drogen, die viel stärker und anhaltender als die Vorherige anti-VEGF-Wirkstoffe.

Glücklicherweise, anti-VEGF-Medikamente sind nicht die einzige mögliche Strategie für die Behandlung von krankhaften Wachstum von Blutgefäßen, wie die neue Studie deutlich macht. VEGF-verwandten Tumoren und Augenerkrankungen verbunden ist auch die überproduktion von low-Sauerstoff-signaling-Proteine bekannt als HIFs. Das team fand, dass, wenn die Gene für diese HIFs in retinalen Zellen weitgehend verhindert Blutgefäß-Wucherungen, die in einem standard-Modell der Maus-ohne Auswirkungen auf die normale Ebene die Produktion von retinalen VEGF oder verursacht Augenschäden.

„Im Lichte der heutigen Erkenntnisse, andere Strategien für die Behandlung dieser Augenerkrankungen könnte eine Möglichkeit sein,“ Friedlander sagte. „Es ist denkbar, dass ein anti-HIF könnte auch kombiniert werden mit einem anti-VEGF-Behandlung, so dass die Dosis des letzteren zu deutlich abgesenkt werden.“

Schreibe einen Kommentar