OSU Chemiker entwickeln Lösung für Nerven-agent-Exposition

Von Christopher Hadad

Wissenschaftler arbeiten an der Entwicklung einer neuen Droge, die regeneriert wird eine kritische Enzym im menschlichen Körper, „Alter“, nachdem eine person ausgesetzt ist, tödliche Chemische Kampfstoffe.

Christopher Hadad, Ph. D., professor für Chemie an Der Ohio State University (OSU), ist die Nutzung Ohio Supercomputer Center (OSC) Ressourcen, um die Entwicklung wirksamer Gegenmittel gegen tödliche Chemikalien, so genannte organophosphorus (OP) Nervengifte.

„Dieses Projekt ist eine Kombination von synthetischen und computational organic chemistry, die über OSC an der Ohio State, und biochemischen Studien, die von Kollegen bei der US-Army Medical Research Institute of Chemical Defense bei Aberdeen Proving Ground in Maryland,“, sagte Hadad.

OP Nerv Mittel hemmen die Fähigkeit, ein Enzym namens acetylcholinesterase (AChE) zu deaktivieren, die Nachrichten zugestellt durch Acetylcholin (ACh), ein neurotransmitter, der zur Aktivierung verschiedener Muskeln, Drüsen und Organe im gesamten Körper. Nach der Exposition gegenüber OP-Agenten, Schmerz unterliegt einer Reihe von Reaktionen, die Ihren Höhepunkt in einer „aging“ – Prozess hemmt-Schmerz von der Erfüllung seiner kritischen biologischen Funktion. Ohne die Anwendung eines wirksamen Gegenmittel, neurosynaptic Kommunikation ist ungebrochen, was sich in unkontrollierten Absonderungen aus Mund, Augen und Nase, sowie schwere Muskelkrämpfe, die, wenn unbehandelt, zum Tod führen.

Herkömmliche Gegenmittel zu OP Nervengifte blockieren die Aktivität der Nerven-agent durch die Einführung von Oxim-verbindungen, die im Zentrum einer Reihe von Studien. Diese Substanzen Heften sich an das Phosphor-atom des Nerven-Agentin, die nach der OP ist gebunden an Weh zu tun, und dann teilen Sie es Weg von dem AChE-Enzym, so dass die AChE zur Interaktion mit den Rezeptoren und endlich entspannen das Gewebe.

In einigen Fällen jedoch, die kombinierte Nerv-agent/AChE-Molekül Durchlaufen einen Prozess namens Altern, in denen Gruppen von single-gebundenen Kohlenstoff-und Wasserstoffatomen genannten alkyl-Gruppen entfernt, von dem Molekül und einem phosphonat-Rückstände zurückgelassen wird in der AChE active site. Relativ unstudied in Nerven-Agenten, dieser Prozess, das sogenannte dealkylierung, macht der Nerv-agent/AChE-Molekül nicht mehr offen für oximes – eine unglückliche situation, wenn man bedenkt, dass bestimmte Nervengifte (z.B., soman) zu Unterziehen Alterung innerhalb von Minuten der Exposition gegenüber Schmerzen.

Hadad die Studie konzentriert sich auf die Identifizierung von verbindungen, die zurückkehren würde, eine entsprechende alkyl-Gruppe, die im Alter Nerv-agent/AChE-Molekül, so dass die Behandlung mit oximes zu bieten für eine vollständige Genesung. Das Projekt untersucht gängige OP Nervengifte Tabun, VX, VR, Sarin, Soman, Cyclosarin und Paraoxon, alle, die auf eine ähnliche molekulare Struktur auf das Altern.

„Computational Studien der Interaktion von alkylierenden verbindungen mit AChE verwendet wurden, um die Erkenntnisse für das design von selektiven Reagenzien“ Hadad erklärte. “Ligand-rezeptor-docking, gefolgt von molekular-Dynamik-Simulationen der Interaktion von alkylierenden verbindungen mit Alter OP-Schmerzen, durchgeführt wurde, in Verbindung mit experimentellen Studien zur Untersuchung der Bindung von alkylierenden verbindungen zu Schmerzen. Diese Ergebnisse wurden dann verwendet, um vorschlagen, Interaktionen, unterstützt in der Orientierung der alkylierenden verbindungen für maximale Wirksamkeit.“

Während des gesamten Projekts, Hadad beschäftigt computational Studien zu leiten, die Fortschritte jedes Ziel, sowie zu rationalisieren, die beobachteten experimentellen Ergebnissen.

„Dr. Hadad Arbeit in diesem Projekt hat eine Reihe von tools für die elektronische Struktur-Theorie, molekulare docking, Molekulardynamik und hybrid quantum mechanical/molecular mechanical-Methoden“, sagte Ashok Krishnamurthy, interim ko-Geschäftsführer von OSC. „Es war von design, das OSC-Flaggschiff-system, das Glenn IBM 1350 Opteron-cluster, wurde entwickelt, um die Bedürfnisse der biowissenschaftlichen Forschung Ermittler, wie Dr. Hadad.“

Hadad die Untersuchungen von Nerven-agent Gegenmittel sind finanziert von der Defense Threat Reduction Agency (W81XWH-10-2-0044) und unterstützt durch die Gewährung eines OSC-Discovery-Account.

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