Rice University-Technik in der Lage, zu analysieren, Konformationen von komplexen molekularen Maschinen

Öffnen, feed, cut. Wie ist das alltägliche Leben eines motor-Molekül, die Gegenstand der neuen Forschung bei Rice University, isst und scheidet beschädigte Proteine und verwandelt Sie in Harmlose Peptide zur Verfügung.

Das warum liegt auf der Hand: Ohne diese Mülltonnen, die Escherichia-coli-Bakterien dienen Sie sterben würde. Und Dank Reis, der, wie sich immer deutlicher.

Biophysiker Reis verwendet, die winzige Maschine – protease genannt FtsH-AAA hexameric-peptidase – als ein Modell zum testen von Berechnungen zu kombinieren, die genetische und strukturelle Daten. Ihr Ziel ist die Lösung eines der spannendsten Geheimnisse der Biologie: wie Proteine führen die regulatorischen Mechanismen in Zellen, auf denen das Leben hängt.

Das Reis-team der biologischen Physiker Jos – Onuchic, postdoktorandinnen und Postdoktoranden Biman Jana und Faruck Morcos veröffentlicht ein neues Papier auf die Arbeit in diesem Monat eine Sonderausgabe der Royal Society of Chemistry journal Physical Chemistry Chemical Physics.

Die Spezial-Ausgabe bearbeitet von Reis Biophysiker Peter Wolynes und Ruth Nussinov, ein Forscher am National Cancer Institute in Frederick, Md., und professor an der Sackler School of Medicine an der Universität Tel Aviv, zusammen zieht die derzeitigen überlegungen auf, wie eine explosion von Daten in Kombination mit immer leistungsfähigeren Computern ist, das über eine zweite revolution in der Molekularbiologie.

Das Papier beschreibt die Onuchic Gruppe erste erfolgreiche Versuch, die feed-Daten durch Ihre rechnerische Technik zu beschreiben, die komplexe Aktivität einer großen molekularen Maschine, die gebildet wird durch Proteine. Letztlich, das Verständnis dieser Maschinen wird helfen Forscher entwerfen Medikamente zur Behandlung von Krankheiten wie Krebs, den Fokus von Rice Zentrum für Theoretische Biologische Physik.

„Strukturelle Techniken wie X-ray-Kristallographie und der kernmagnetischen Resonanz haben ganz gut geklappt, um uns zu helfen zu verstehen, wie kleinere Proteine Funktion,“ Onuchic sagte. X-Strahlen nur Schnappschüsse von sich ständig bewegenden Proteinen, sagte er, „aber funktionelle Proteine, große protein-komplexe und molekulare Maschinen, die mehrere Konformationen.

„Numerische Modelle sind auch nützlich, aber zu verstehen, die volle Dynamik dieser große Proteine, denen eine Menge der interessanten Biologie stattfindet, müssen wir ergänzen Sie um weitere Informationen zu erhalten“, sagte er.

Diese Informationen stammt aus der direkten Kopplung-Analyse (DCA), ein statistisches Werkzeug, entwickelt von Morcos und Onuchic mit Kollegen an der University of California, San Diego, und der Pierre-und-Marie-Curie-Universität. DCA schaut auf die genetischen Wurzeln von Proteinen zu sehen, wie sich Aminosäuren – die „Perlen“ in das ungefaltete protein-Stränge-co-entwickelt, um Einfluss auf die Art und Weise ein protein faltet. Jede Perle trägt eine innere Energie, die dazu beiträgt, der Strang ist deutlich Energie-Landschaft, die vorschreibt, wie es faltet sich in seine funktionalen Zustand.

Auch nach Sie Falten sich Proteine sind in Ewiger Bewegung, die als Katalysatoren für unzählige Körperfunktionen. Sie verbinden sich zu größeren molekularen Maschinen, die greifen andere Moleküle, der „walk“ – Ladungen, die innerhalb einer Zelle oder dazu führen, Muskeln zu kontrahieren.

Eine solche biomachine ist FtsH, ein Membran-gebundenes Molekül in E. coli aus sechs protein-Kopien, bilden zwei miteinander verbundenen sechseckigen Ringe. Das Molekül anzieht und beeinträchtigt die falsch gefalteten Proteine und anderer zellulärer detritus, zog Sie durch einen ring, der schließt sich wie der Verschluss einer Kamera und fallen die Proteine. Sie sind zerschnitten, als Sie verlassen durch den anderen ring.

Durch molekulare Simulationen mit Struktur-basierten Modellen und die Ermittlung über DCA wahrscheinlich ist, dass die Kupplungen in den genetischen Ursprung der Proteine, der Reis-team fand Beweise zur Unterstützung der Hypothese eines „paddeln“ – Mechanismus in das Molekül, das Morcos beschrieben, wie ein Zusammenbruch der beiden Ringe einmal Müll fand seinen Weg hinein.

„Zuerst die ring-pore schließt zu greifen, die protein; dann das Molekül reduziert“, sagte er. „Wenn dann der motor ist flach, die Ringe öffnen zum lösen der Peptide und das Molekül expandiert erneut, um starten Sie den Zyklus.“

Der Schlüssel zum Erfolg der DCA ist die Erkenntnis, dass Aminosäure-Mutationen repräsentieren die Kontakte, die co-evolve für bestimmte Zwecke. Die Kontakt-Karten erstellt von DCA kann enthüllen bislang unbekannte details zu modellieren, übergänge zwischen den Zuständen, so wie das paddeln in FtsH, Onuchic sagte.

„Wir können den Blick auf den Stammbaum dieser Proteine und sehen, welche Paare von Aminosäuren verändert zusammen. Wir übernehmen dann diese Kontakte sind“, sagte er. „Durch DCA, Faruck verwendet eine Menge von Physik zu verstehen, wenn zwei Aminosäuren wirken direkt oder indirekt, und die beiden trennen. Dann sagen wir, wie Sie gekoppelt sind, und desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, die mehr Beweise dafür, dass dies sind echte Kontakte.“

DCA würde wenig tun, ohne die Flut von Daten zur Verfügung, da die Fähigkeit zu Scannen ganzer Genome möglich geworden, und auch an der Tagesordnung, in den letzten Jahrzehnten. Fortschritte in der Jahrhundert alten Kunst der Kristallographie sind bessere Struktur-basierten Modellen zur Verfügung.

„Auch wenn der mathematische Rahmen war fertig und wir hatten kristallographische Daten für diesen motor proteins in den 1990er Jahren, gab es nicht genug Sequenzen zur Verfügung, bis die 2000er Jahre,“ Morcos, sagte. „Jetzt haben wir alle Teile zusammen.“

Er sagte, Verständnis wesentlicher motor Proteine in Bakterien wird wichtig sein, wie die Forscher beginnen, anzuwenden DCA Voraus die menschliche Gesundheit. „Für uns ist der spannendste Teil ist, dass wir jetzt in der Lage zu bewältigen, die wirklich großen Systeme,“ Morcos, sagte.

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