Seltene und de-novo-Mutationen Fleisch aus der Schizophrenie-Bild

Von Eleanor McDermid, Älterer medwireNews Reporter

Zwei Studien in der Natur-zeigen, dass selten störend und de-novo-Mutationen kann dazu beitragen, die Pathophysiologie der Schizophrenie.

Obwohl keine einzige mutation kam in der Nähe zu haben bedeutende Auswirkungen, Patienten mit Schizophrenie hatte eine hohe Belastung, die von diesen Arten von Mutationen, insbesondere in Genen, die zuvor eine Rolle bei der Schizophrenie, wie diese Codierung glutamatergen postsynaptischen Proteinen.

In einer Studie, Michael Owen (Universität Cardiff, Großbritannien) und Kollegen betrachtete kleine de novo (nicht vererbte) Mutationen durch Sequenzierung der DNA von 617 Patienten mit Schizophrenie und Ihren Eltern. In der anderen Studie, Shaun Purcell (Broad Institute des MIT und Harvard, Cambridge, Massachusetts, USA) und team suchten die seltenen Mutationen in der DNA von 2536 Schizophrenie-Patienten und 2543 Kontrollen, Schwerpunkt auf 2546 Genen (etwa 10% der exom) zuvor im Zusammenhang mit Schizophrenie.

Obwohl die Studien wurden unabhängig, die Forscher teilten Daten, enthüllt zum Beispiel, dass Gene mit einer erhöhten rate von de novo-Mutationen hatten auch die steigenden Preise der seltenen disruptive Mutationen.

Beide Studien identifiziert „besonders markante“ Erhebungen des loss-of-function-mutation rate beeinflussen-Proteine, die in Wechselwirkung mit der Aktivitäts-reguliertes cytoskelett-assoziierte protein (ARC) „und weist darauf hin, dass eine Störung der ARC-Funktion hat besonders starke Effekte auf das Krankheitsrisiko“, sagt Owen et al.

Die Häufigkeit der de novo-Mutationen im Allgemeinen nicht erhöht war bei Patienten mit Schizophrenie im Verhältnis zu den zuvor gemeldet 731 Kontrollen. Sie hatten jedoch erhöhten raten von nonsynonymous Mutationen auf Proteine mit einem gemeldeten Rolle bei der Schizophrenie, einschließlich derjenigen im Zusammenhang mit der ARC-Komplex und der N-methyl-D-Aspartat (NMDA) – rezeptor und denen bekannt zu sein, unterdrückt von fragile X mental retardation protein (FMRP).

In der anderen Studie, selten (minor-Allel-Frequenz <0.1%) disruptive Mutationen bei Schizophrenie-linked Gene wurden signifikant häufiger in Patienten als in Kontrollen, bei 1547 versus 1383 Mutationen. Neben dem Auffinden eine hohe rate von Mutationen, die das ARC-Komplex Gene, fand das team eine erhöhte Konzentration in der postsynaptischen Dichte (PSD)-95 komplexen Gene, die sich mit BOGEN complex Gene.

Voltage-gated calcium-Ionenkanal-Genen, hatten die steigenden Preise der seltenen Mutationen, aber NMDA-rezeptor-Gene nicht, im Gegensatz zu den Ergebnissen für die de-novo-Mutationen.

Eine weitere Diskrepanz zwischen den beiden Studien war die Feststellung von erhöhten raten an de-novo-Mutationen in Genen in Verbindung mit Autismus und geistiger Behinderung, aber nicht selten störende Mutationen, die erhöht waren nur in FMRP-Ziele.

„Obwohl wir noch nicht verwenden, seltene Mutationen zu partitionieren Patienten in homogenere klinische Untergruppen, dies bleibt ein zentrales Ziel für die Zukunft-Sequenzierung-Studien“, sagen Purcell et al.

Sie glauben, dass die aktuellen Erkenntnisse „wahrscheinlich Ahnen die zweifelsfreie Identifikation einzelner Gene, die in größeren Kohorten“.

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