Slitrk5 gen verknüpft mit der Entwicklung von OCD-wie Verhalten

Forscher an der Ansary Stem Cell Institute und der Abteilung für Psychiatrie am Weill Cornell Medical College entdeckt, dass Mäusen fehlt ein gen entwickelt sich wiederholende obsessive-zwanghaften-wie Verhalten. Die gentechnisch veränderten Mäuse, die benahm sich ähnlich wie Menschen mit einer bestimmten Art von Zwangsstörungen (OCD), könnte Wissenschaftlern helfen, neue Therapien für diese schwächenden Krankheit.

Die Forscher dieses zufällige Entdeckung, während man die Rolle eines Gens, genannt Slitrk5, die hatten Sie früher verbunden mit Blut-Stammzellen und vaskulären Zellen. In der April-25 online-Ausgabe von Nature Medicine berichten Sie, wie in follow-up Studien, Mäuse, denen das gen deaktiviert wurde („knocked-out“) gezeigt, zwanghafte selbst-Pflege und extremer Angst. Eine weitere Studie zeigte, dass die Stirnlappen-zu-striatum-Schaltung den Gehirnen dieser Mäuse erfolgte in der gleichen Weise, die verwickelt sind in OCD beim Menschen.

Diese Entdeckung links Slitrk5 der Entwicklung von OCD-wie „Verhalten“ und bietet Wissenschaftlern eine neue Maus-Modell der Erkrankung, sagen, die Studie senior co-Ermittler Dr. Shahin Rafii und Dr. Francis S. Y. Lee. Dr. Rafii ist Direktor des Ansary-Stammzelle-Institut-und professor für genetische Medizin Weill Cornell Medical College und ein HHMI Ermittler. Dr. Lee ist associate professor für Psychiatrie und Pharmakologie an der Medizinischen Hochschule.

„Insgesamt weisen unsere Daten darauf hin, dass Slitrk5 kann eine zentrale Rolle bei der Entwicklung der Kern-Symptome von OCD-selbst-verletzende sich wiederholende Verhalten und erhöhter Angst,“ Dr. Rafii sagt. „Nur sehr wenige psychiatrische Störungen wurden mit einem einzigen gen, und es wird wichtig sein, um herauszufinden, ob die Patienten mit der Störung haben eine änderung der Slitrk5.“

Die Erkenntnisse können den Wissenschaftlern helfen, besser zu verstehen, sowohl die Entwicklung und die Behandlung für eine oder mehrere der verschiedenen Arten von menschlichen OCD Verhaltensweisen, sagen dres. Shmelkov, Sergey und Adília Hormigo, die in der Studie co-lead-Autoren und Mitglieder des Ansary Stem Cell Institute. Dr. Shmelkov ist assistant research professor der genetischen Medizin, und Dr. Hormigo ist assistant professor für Neurologie am Weill Cornell Medical College und ein Neurologe an NewYork-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center.

„Wir können nicht ziehen direkte parallelen zwischen Mensch und Maus, weil OCD Verhalten bei Mäusen zeigt sich als übermäßige selbst-Pflege, und im Menschen gibt es ein breites Spektrum von Verhaltensweisen, von hand waschen, um andere zwanghafte Handlungen sowie obsessive Gedanken,“ sagt Dr. Lee. „Aber unsere Erkenntnis von einer veränderten Funktionsweise des Gehirns deutet auf eine sehr starke Verbindung an dieser Stelle einige der Fragen, die im Menschen gesehen.“

Das research-team kann nicht sagen, warum ein gen im Blut, Stammzellen und vaskulären Zellen könnte Verwicklung in eine Verhaltens-Störung des Gehirns ist, aber Sie spekulieren, dass „cross-talk“ zwischen dem Gefäßsystem in das Gehirn und die Neuronen im Gehirn Gewebe kann den link.

Dr. Rafii und seine Kollegen hatten zuvor identifizierten Slitrk5 in der progenitor-Stammzellen, erstellen Sie Blut, und Sie anschließend nachweisen, dass das protein, die dieses gen exprimiert wird, die in Leukämie, embryonalen Stammzellen und in Teilmengen von endothelialen Zellen, die die grundlegenden Bausteine für das Herz-Kreislauf-system.

In dieser Studie waren die Forscher über die Auswirkungen erstellt werden, wenn der Slitrk5-gen wurde „ausgeknockt“, die in Labor-Mäuse und ersetzt mit einem „reporter“ – Gens. „Wir Taten dies, weil wir wollten schauen auf die Wirkung auf das Blut-system, das ist das, was wir vor allem daran interessiert,“ sagt Dr. Shmelkov. „Aber wir konnten nichts finden, was frustrierend war.“

Aber dann Dr. Shmelkov und Dr. Hormigo bemerkt, dass einige der knockout-Mäuse zu entwickeln begann Gesichts-Läsionen, und im Laufe der Zeit, alle Mäuse ohne Slitrk5 schließlich entwickelt die gleiche Haut Probleme. Sie bemerkte auch, dass die Mäuse waren hyperaktiv und schien sich zu pflegen, sich eine Menge. Die Forscher filmten das Verhalten und quantifiziert, und festgestellt, dass die Knock-out-Mäusen präparierte sich deutlich mehr, als dies bei Wildtyp-Mäusen, die diente als die experimentelle Kontrolle. Eine Reihe von follow-up-Experimente mit Wissenschaftlern aus Dr. Lees Labor, Dr. Kevin Badewanne und Iva Dincheva dem Schluss, dass die Mäuse waren auch wesentlich mehr Angst, im Vergleich mit Kontroll-Mäusen.

Die Wissenschaftler Gaben Prozac, ein standard-Medikament in der Behandlung für Patienten mit Zwangsstörung, die zu beiden Sätzen von Mäusen und fanden, dass übermäßige Fellpflege komplett in die Versuchstiere. „Nun, wir haben diese Maus-Modell, können wir testen neue Therapien für OCD, die letztlich auf den Menschen übertragen werden“, sagt Dr. Hormigo. „Wir wissen, dass Prozac arbeitet zu lindern einige OCD-Symptome in Menschen — die Droge arbeitete auch für unsere OCD-Mäuse-aber der Effekt kann temporär sein und gezieltere Behandlungen nötig sind.“

Die Forscher untersuchten dann an die Funktion des Gehirns in den Mäusen. Durch untersuchen der Aktivität des reporter-Gens ersetzt Slitrk5 in Knock-out-Mäusen fanden Sie heraus, dass das gen war aktiv im gesamten Gehirn, aber übermäßig aktiv in einem Teil des frontalen Kortex. Dr. Francis Lee ‚ s Gruppe, zu der auch co-lead-Autoren Dr. Deqiang Jing und Catia Proenca, dann durchgeführt, anspruchsvolle Analysen und entdeckte strukturelle Abnormalitäten in einer zugehörigen Hirnregion, dem striatum, einer Region des Gehirns beteiligt Belohnung und Entscheidungsfindung. Neuronen im striatum waren weniger Komplex als im normalen Hirngewebe, das ist ein Problem, weil diese Neuronen wirken wie ein hub empfängt und sendet Eingangs-und aus dem cortex, sagt Dr. Jing. Weitere Untersuchungen haben gezeigt, dass das Niveau von Glutamat-Rezeptoren in diesen speziellen Neuronen verringert wurde, verglichen mit Kontroll-Mäusen. „Diese molekularen Befunde deuten darauf hin, dass dieses gen spielt eine einzigartige, unerwartete Rolle bei der Modifizierung der Glutamat-neurotransmission in dieser speziellen Schaltung,“ sagt Frau Proenca.

Andere Forscher erstellt haben Maus-Modelle von anderen Arten von OCD, wie zuletzt 2007. Jedoch für die erste Zeit, die Ergebnisse mit Slitrk5 von dres. Rafii, Lee und Ihre teams stehen im Einklang mit imaging-Studien bei Menschen mit Zwangsstörungen, die implizieren dysregulation von corticostriatal-Schaltung in der Unordnung.

„Diese Arbeit ist eine unerwartete off-shoot von Stammzellen-Wissenschaft in das Reich der Psychiatrie, und könnte potenziell wichtige Anwendung für die Behandlung von neuropsychiatrischen Erkrankungen“, sagt Dr. Rafii.

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