TAXIS Pharma‘ TXA709 Verbindung zeigt Versprechen bei der Bekämpfung von Antibiotika-Resistenzen

TAXIS Pharmaceuticals, drug-discovery-Unternehmen, das sich auf die Entwicklung einer neuen Klasse von Antibiotika-Wirkstoffe zur Behandlung von Lebens-bedrohlichen, multidrug-resistenten bakteriellen Infektionen, kündigte heute die Präsentation von Daten, welche die Verheißung seiner Führung klinischen Kandidaten, TXA709, bei der Bekämpfung von Antibiotika-Resistenzen. Im Rahmen einer poster-Präsentation auf dem europäischen Kongress für Klinische Mikrobiologie und Infektionskrankheiten (ECCMID) in Kopenhagen, Dänemark, Forscher präsentiert präklinische Daten Hervorhebung der einzigartigen Wirkmechanismus und potente bakterizide Aktivität von TXA709 gegen Staphylococcus aureus-Isolaten, die resistent gegen aktuelle standard-of-care-Antibiotika, einschließlich vancomycin, daptomycin und linezolid.

TXA709 hemmt den bakteriellen FtsZ-protein, das spielt eine essentielle Rolle bei der bakteriellen Zellteilung. Die inhibition der FtsZ wird als ein neuer Mechanismus der Aktion, so dass TXA709 eine ansprechende Produkt-Kandidaten, die als Forscher arbeiten an der Entwicklung von antibakteriellen Wirkstoffen zur Bewältigung der Krise des öffentlichen Gesundheitswesens, die sich aus der wachsenden Häufigkeit von Antibiotika-Resistenzen.

„Methicillin-resistente Staphylococcus aureus, MRSA oder, ist eine der Hauptursachen der weltweiten Antibiotika-Resistenz-problem. Unsere Forschung zeigt, dass TXA709, die der Körper wandelt in eine Benzamid-Verbindung genannt TXA707, bietet eine hervorragende in-vivo-Wirksamkeit gegen MRSA und andere resistente Staphylococcus aureus-Stämme, im Vergleich zu standard-of-care-Antibiotika-Agenten“, erklärte Edmond J. LaVoie, Ph. D., Blei-Autor des Posters, professor und Stuhl, Abteilung der Medizinischen Chemie, der Ernest Mario School of Pharmacy, Rutgers, Der State University of New Jersey, und ein co-Gründer von TAXIS Pharmaceuticals. „Seine einzigartige inhibition der FtsZ-protein übersetzt potente bakterizide Aktivität, verbesserte metabolische Stabilität und bessere pharmakokinetische Eigenschaften, Herstellung TXA709 ein potenziell wertvolles Instrument im weltweiten Kampf gegen Antibiotika-Resistenzen.“

Dr. LaVoie und Kollegen berichteten über eine Reihe von Antibiotika-challenge-Studien, in denen TXA707, der Metabolit von TXA709, gepflegt potente bakterizide Aktivität gegen S. aureus-Isolaten mit dokumentierter Resistenz oder-nicht-Empfindlichkeit gegenüber methicillin, vancomycin, daptomycin und linezolid. Sie präsentiert auch eine Analyse der antistaphylococcal Wirksamkeit in einem Maus-peritonitis-Modell der systemischen Infektion, in denen TXA709 wurde im Zusammenhang mit einer verstärkten (zwei – bis viermal größer) in-vivo-Wirksamkeit sowohl gegen methicillin-sensible S. aureus (MSSA) und MRSA-Stämme, im Vergleich zu anderen TAXIS Verbindung mit einem ähnlichen Wirkmechanismus.

„Die antibakterielle Aktivität von TXA709 und die Störung der bakteriellen Zellteilung durch seine Metaboliten, TXA707, zeigen, dass wir auf dem richtigen Weg bei der Ausrichtung der FtsZ“, bemerkte Daniel S. Pilch, Ph. D., associate professor, Abteilung von Pharmakologie, Rutgers-Robert Wood Johnson Medical School, co-Autor des Plakats und einen co-Gründer von TAXIS Pharmaceuticals.

In der zweiten generation FtsZ-inhibitor, TXA709 ist ein prodrug (eine biologisch inaktive Substanz, die umgewandelt werden können in den Körper, um ein Medikament herzustellen) TXA707, ein Derivat der Benzoesäure, stört die form und Funktion von FtsZ. In Anwesenheit von TXA707, FtsZ, funktioniert nicht ordnungsgemäß, was zu einer bakteriellen Zelltod, wird erreicht, schneller als das beobachten mit standard-Antibiotika wie vancomycin.

„Es ist eine dringende Notwendigkeit für Medikamente, um die Eindämmung von Antibiotika-Resistenzen“, kommentierte Gregory Mario, Präsident und chief executive officer von TAXIS Pharmaceuticals. „Unsere neuesten Erkenntnisse, die wir hoffen, zu überprüfen, in laufende Forschung, highlight TXA709 als potenzielle Waffe in diesem Kampf, und wir sind bestrebt, bringen Sie es, zusammen mit anderen, neuartigen, potentiell lebensrettenden Antibiotika-Agenten, in die Klinik.“

Dr. Pilch und Kollegen berichteten über Experimente, die überprüfen FtsZ als die bakterizide Ziel TXA707, die induziert die Reizüberflutung der FtsZ Polymerisation, der Prozess, durch den FtsZ bildet einen ring-ähnliche Struktur (die sogenannte Z-ring) in der Mitte der bakteriellen Zelle, dient als Gerüst für die Rekrutierung und Organisation von anderen kritischen Komponenten der zellulären Synthese -, septum-Bildung und der Zellteilung. Das Ausmaß der stimulation hängt von der TXA707 Konzentration, stellte er fest. TXA707 stört, Z-ring-Bildung bei Bakterien durch Induktion des filamentösen Phänotyp, sowie mislocalization von FtsZ aus dem Septum Z-ring an midcell zu mehreren punktförmigen Standorten (Bereiche gekennzeichnet mit Punkte oder Löcher) in der gesamten Zelle. Die mislocalization der septal-Biosynthese-Weg von midcell Ergebnisse in gestört Zellteilung und letztlich Zelltod in S. aureus.

Eine pharmakokinetische Analyse ergab, dass TXA707 beseitigt ist etwa sechs mal weniger schnell und ist verbunden mit überlegener orale Bioverfügbarkeit relativ zu PC190723, der Metabolit eines der ersten generation FtsZ-inhibitor bekannt als TXY541. Darüber hinaus das Volumen der Verteilung von TXA707 wurde festgestellt, dass rund drei mal größer als die der normalen Körper-Wasser in der Maus (0,7 L/kg), was darauf hindeutet, dass die Substanz verteilt sich gut ins Gewebe.

„Mit seiner verbesserten Potenz gegen multidrug-resistente Stämme, günstige Pharmakokinetik und höhere Stabilität, TXA709 deutlich hebt sich von anderen Antibiotika-Agenten,“ erklärte Herr Mario. „TXA709 stellt damit eine neue Klasse von Antibiotika, eine, die funktioniert, wo andere Medikamente Versagen. Wir sind derzeit das up-scaling für das IND-aktivieren von Studien von TXA709, und freuen uns auf die Charakterisierung der Aktivität des Agenten mehr komplett in laufende und zukünftige Forschung, wie wir weiter, um gegen die tödliche Geißel der multidrug-Resistenz.“

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