Vielversprechende neue therapeutische Strategie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

Chronische Nierenerkrankung (CKD) betrifft mindestens ein in vier Amerikaner, die älter als 60 sind und können somit erheblich zur Verkürzung der Lebensdauer. Doch die wenigen verfügbaren Medikamente für CKD-kann nur bescheiden Verzögerung das Fortschreiten der Krankheit in Richtung Nierenversagen. Jetzt, jedoch, ein team von Forschern an der Perelman School of Medicine an der Universität von Pennsylvania, hat herausgefunden, ein Aspekt der CKD die Entwicklung, die Punkte in eine vielversprechende neue therapeutische Strategie.

„Wir fanden, dass ein Mangel in der Energie-Produktion in den betroffenen Nieren-Zellen spielt eine wichtige Rolle in der CKD-Entwicklung“, sagt Katalin Susztak, MD, PhD, associate professor für Medizin in der Renalen Elektrolyt-und Bluthochdruck-Abteilung. „Die Wiederherstellung der Energieversorgung in diesen Zellen weitgehend verhindert Anzeichen von CKD in Maus-Modellen.“

In der Studie, veröffentlicht online im Vorfeld der print-Ausgabe von Nature Medicine, Susztak und Kollegen konzentriert sich auf ein zentrales Merkmal der CKD: „fibrosen“ Prozess. Dies ist eine pathologische Reaktion auf chronische Nieren stress mit einer anormalen Ansammlung des faserartigen Kollagens, ein Verlust von Kapillaren, die ein Absterben von wichtigen Nieren-Zellen, die sogenannten tubulären Epithelzellen, und andere änderungen, die schrittweise Verringerung der Nieren die Fähigkeit zu filtern das Blut richtig.

Die Forscher verglichen das Muster der gen-Aktivität in fibrotischem und normal human kidney tissue samples. Sie fanden abnormale Muster in der gen-Netzwerke, die zu einer Entzündung verbunden, und starke Rückgänge in der Aktivität in gen-Netzwerken, die Unterstützung des Energie-Stoffwechsels in den fibrotischen Proben.

Die Tatsache, dass die Entzündung ein wichtiger Faktor für die CKD war bereits bekannt, so Susztak und Ihre Kollegen richtet Ihre Untersuchung auf zwei Arten von Energie-Stoffwechsel-Glukose-oxidation und Fettsäure-oxidation — das schien deutlich reduziert, in den fibrotischen Proben.

„Was wir gefunden ist, dass die tubuläre Epithelzellen bevorzugt verwenden Fettsäure-oxidation als Ihre Energiequelle in normalen Bedingungen,“ Susztak sagt. „Auch wenn die Fettsäure-Stoffwechsel-Tropfen im Rahmen der CKD, diese Zellen nicht wechseln zu brennen Glukose für Energie.“

Susztak team untersucht mehrere Maus-Modelle der Niere Fibrose, und wieder fand auffallend geringere Aktivität in Genen, die Unterstützung Fettsäure-Stoffwechsel. Die Forscher fanden starke Hinweise, dass der Verlust des zellulären Kraftstoff ist ein Treiber, der Fibrose Prozess. In Maus-Modellen, die Tropfen in der Fettsäure-Stoffwechsel vor den Zeichen der Fibrose. In humanen tubulären Epithelzellen, künstlich gesenkt werden, Fettsäure-Stoffwechsel schnell brachte etwa Fibrose-wie Zeichen, einschließlich die Anhäufung von Fett-Moleküle (unverbrauchten Kraftstoff) und der Tod von vielen betroffenen Zellen.

Dass Fett Ansammlung in der Niere Zellen hatte, wurde die Hypothese aufgestellt werden, eine wesentliche Ursache für den Zelltod in CKD-Fibrose. Aber Susztak zeigte mit einem Maus-Modell der Fett-Akkumulation im tubulären epithelialen Zellen, die Fett Ansammlung auf seine eigene, hatte nur minimale Auswirkungen. Die wichtiger Faktor bei der Fibrose war der Verlust von Energie in den Zellen als Fettsäure-Stoffwechsel fallen gelassen.

Die Forscher fanden auch Beweis, dass die Abschaltung der Fettsäure-Stoffwechsel tubuläre Epithelzellen ist zum großen Teil verursacht durch den Wachstumsfaktor TGFß. Dieser Faktor bekannt ist, der Förderung von Fibrose und wurde im Zusammenhang mit zu hohem Blutzucker, hohem Blutdruck und Entzündungen-alle Auslöser von CKD.

Erfreulich, wenn Susztak das team wieder fatty acid metabolism in mouse models of kidney fibrosis, mit Hilfe genetischer Techniken oder Substanzen, die die Aktivität der Fettsäure-Stoffwechsel-Gene, die Behandlung verhindert fast alle Zeichen der Fibrose.

Eine der verbindungen getestet, Fenofibrat, ist eine vorhandene anti-Cholesterin-Medikament aktiviert ein master-Schalter-gen, PPARA, für Fettsäure-Stoffwechsel. Aber fenofibrate problematisch sein könnte, wie eine Nieren-Krankheit Medikament, Susztak sagt, weil es verzerren können die Ergebnisse von einem standard-test der Nierenfunktion. Diese Nebenwirkung könnte behindern die Fähigkeit zu bewerten, die Droge zu profitieren, und mehr im Allgemeinen, könnte es schwieriger machen, für die ärzte zu überwachen, die das Fortschreiten von CKD bei Patienten, die Einnahme der Droge.

„Wir hoffen, dass die Entwicklung neuer verbindungen, die ähnlich wie Fenofibrat, oder die Erhöhung der Enzyme, die speziell im Zusammenhang mit Fettsäure-Stoffwechsel“, sagt Sie. „So könnten wir in der Lage, erheblich verlangsamen den Fortschritt der CKD.“

Sie und Ihre Kollegen versuchen auch, die Verbindung der neu offenbarte metabolischen Veränderungen im CKD-Fibrose zu den epigenetischen änderungen–änderungen in den mustern der DNA-Marker, die Kontrolle der gen-expression in Zellen -, dass Sie beschrieben in einem Papier, das im letzten Jahr in der Genom-Biologie.

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